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保健康、防重症、促康复 湘雅医院全力保障新冠重症患者救治******

　　打破专科界限，全院床位分层级收治新冠病毒感染患者；打造“关口前移-亚重症-重症-重症康复”的阶梯式重症延伸救治模式，严格落实重症病房、亚重症病房、普通新冠病房转入转出标准，加快重症/亚重症床位的周转率；由重症、呼吸、感染等科室医生组成团队到普通病房巡诊，及早筛查可能转重症的患者；按照救治标准组建各层级救治队伍，每个医疗组都有ICU或呼吸内科或感染科等专科医护人员，保证一个水平、一个标准救治患者……保健康、防重症、促康复，中南大学湘雅医院创新新冠特色救治机制，全力保障新冠重症患者救治。

　　畅通通道，重症“住得进、转得出”提高周转率

　　中南大学湘雅医院重症ICU内，张丽娜教授在用重症超声评估患者病情

　　“用力蹬，吹气体，很好，再来一次……”湘雅医院重症ICU内，患者李女士（化名）正在努力一边“吹气球”一边“踩单车”，这是她脱离呼吸机后的康复训练。

　　6天前，患有糖尿病的她感染新冠后诱发了酮症酸中毒，心脏骤停在急诊抢救后插管被送入了ICU。经过几天的治疗，她顺利拔管并恢复了清醒，再过一天，她就可以从ICU转出到亚重症病房继续治疗。

　　“患者出现好转到脱机拔管过程中，我们及时进行营养、肢体、呼吸等康复治疗，把康复治疗、中医药治疗早期贯穿到整个救治的前期过程中，最快去促进患者恢复，尽快转出ICU，提高周转率。”中南大学湘雅医院重症医学科主任张丽娜教授表示。

　　这只是湘雅医院“关口前移-亚重症-重症-重症康复”阶梯式重症延伸救治模式的一环。这一模式是由张丽娜教授在全国率先提出，在支援上海、新疆时就得到了很好的实践，能够实现危重型筛查和预警的关口前移，有效加快ICU重症床位的周转率，最大化提升重症医疗资源配置利用率，集中专家、集中资源精准救治。

　　目前，中南大学湘雅医院已统筹全院病床资源，按照重症、亚重症和普通新冠病毒感染三个层级设置病房，全面收治新冠感染者。重症病房由综合ICU和呼吸、神内、神外等专科ICU组成，所有专科ICU均按照“大综合、小专科”模式收治患者。在梯队组建上，重症、亚重症病房由重症医学、呼吸病学等专家领衔，三个层级病房医护梯队均采用混编模式组建。

　　“我们打通了急诊、普通病房、亚重症病房向重症病房的转运通道，制定了重症、亚重症病房转入转出标准和普通病房收治标准。” 中南大学湘雅医院副院长、疫情防控总指挥刘龙飞教授介绍，在急诊时会对患者进行评估分级，比较轻的就到普通病房去，很重的就收到重症病房去，介于两者之间的患者就到亚重症病房。

　　亚重症病房起到了有效的“承上启下”作用，除了急诊分诊来的患者，普通病房中一些轻型患者在治疗过程中可能会病情加重，但还不需要插管等高度器官支持，这时就适合转到亚重症病房，减轻重症ICU的压力。而在重症ICU中治疗好转的患者，但还达不到去普通病房或者出院的标准，也可以转到亚重症病房，加快重症ICU的周转率。中南大学湘雅医院医疗副院长、疫情防控工作领导小组常务副组长陈子华教授表示。

　　“亚重症病房能够及时发现患者病情变化、及时处理，为患者能够转到真正的重症病房提供一个平台支持。”重症医学科副主任、亚重症病房负责人刘志勇副教授表示。在他带队的亚重症病房团队中，包含了来自耳鼻喉科、麻醉科及其他科室的医生，他们对气道的管理是非常专业的，一旦患者出现危险情况能够第一时间有效处理。

　　关口前移，“分片包干制”巡诊预警降低重症率

　　“重症需要去关口前移，真正等到患者发展成重症的时候，救治的难度和所付出的代价是非常大的。如果我们能够更早一点走出到ICU之外，去指导救治避免患者发展成重症，其实是一个更好的治疗方式，我们希望能达到最大化降低重症发生率的目标。”中南大学湘雅医院副院长、重症救治专家指导委员会主任委员钱招昕教授表示。

　　目前，湘雅医院已建立起分片包干巡诊机制，由重症、呼吸、感染等专业专家分片包干若干个普通新冠病房，负责巡诊指导，确保所有病区新冠患者有统一的诊断和治疗方案，并对轻型转向重型的患者早发现、早干预、早治疗，这对于降低重症转化率、提高救治效果非常关键。

　　重症医学科马新华教授介绍，每天早晨，由重症、亚重症及呼吸等专科的教授、高年资主治医师、呼吸治疗师、重症超声技师组成团队，都会到普通病房去巡诊，对患者进行评估，及早筛选出可能会变成重症的患者。

　　“赵老师，这个患者呼吸不好，您快看看！”重症医学科赵春光主治医师巡诊到普通外科9病室时，发现一名74岁有高血压、糖尿病、冠心病老人呼吸困难。重症超声检查发现，老人双肺50%以上出现了实质性病变，并且有大量的胸腔积液。抽取胸腔积液后，老人的症状才稍微缓和一点，随后转入亚重症病房进行进一步治疗。

　　“巡诊团队覆盖了全院所有病区，除了及早筛查可能转重症的患者，还指导普通病房医生如何避免患者发展成重症，并第一时间干预，有不少患者通过俯卧位通气、高流量氧疗等治疗避免了插管，有效降低了患者重症转化率。”中南大学湘雅医院呼吸与急危重症医学科主任潘频华教授表示。

　　中南大学湘雅医院重症ICU内，医护人员为患者进行俯卧位通气治疗

　　在急诊抢救一区，82岁的新冠感染者袁爷爷，通过俯卧位通气，大约10分钟，血氧饱和度从92%上升至97%左右，痰液也容易排出了。

　　清醒俯卧位治疗可以作为一种可能改善通气的方式，可以积极、早期用于普通型或者轻型新型冠状病毒感染者，有效避免他们发展成重症。据护理部主任岳丽青教授介绍，目前，湘雅医院已在全院开展了俯卧位通气培训，组建了俯卧位通气的医护专班开展指导和质控工作，提高俯卧位通气的执行力。由湘雅医院岳丽青教授领衔编制的俯卧位通气治疗宣教视频获得了超过877万的点击观看量，为清醒俯卧位治疗的标准化、同质化贡献了湘雅力量。

　　规范管理，“湘雅标准”同质化治疗提升救治率

　　在扩容的同时，如何保证救治的同质化？

　　作为国家卫生健康委首批巡诊专家，张丽娜教授担任湖南省巡诊专家组长，湖南省疫情防控新冠重症救治专家组组长，根据省卫健委安排，对省内地市级开展巡诊督查工作。  普通病房内，巡诊团队为患者评估病情，并指导医护人员治疗

　　受湖南省卫健委委托，中南大学湘雅医院重症医学科、湖南省重症医学质量控制中心牵头，省质量控制中心主任、湘雅医院重症医学中心主任张丽娜教授和省质控中心秘书、湘雅医院重症医学科彭倩宜副研究员领衔执笔，制定了《湖南省新型冠状病毒感染重症救治方案（试行）》。该方案为临床新冠肺炎重症救治决策提供参考依据，对于促进规范诊疗、提高湖南省新冠病毒感染重症救治水平有着重要意义。

　　张丽娜教授受邀担任中华医学会重症新冠感染病人救治ABC课程授课专家，该系列课程浏览量超过254万。受湖南省疫情防控指挥部医疗救治组委托，牵头举办2期湖南省新冠感染重症救治能力提升课程，观看人数超过30万。近期将针对湘雅重症专科联盟单位开展为期一周的新冠感染重症救治“一线面对面”线上活动，指导全省13个地州市基层医疗机构，充分发挥省级重症救治中心作用。

　　同时，湘雅医院制定了《医院新型冠状病毒感染诊疗方案》《医院新型冠状病毒感染重症救治方案》和《重症/亚重症分片包干会诊巡诊制度》等全院通用版新冠感染患者救治方案。组建了新冠病毒感染重症救治专家指导委员会，定期开展巡诊、疑难病例讨论、多学科联合会诊等。  中南大学湘雅医院亚重症病房10病室内，医护人员在为患者治疗

　　医院组建了五类人员梯队，包括急诊、发热门诊、重症/亚重症病房、普通新冠病房、普通专科病房，并根据不同梯队分别制定培训方案，全面提升全体医务人员重症救治同质化水平。目前所有医护人员都混编排班，确保每个医疗组都有ICU、呼吸内科或感染科等专科医护人员，保证一个水平、一个标准救治患者。

　　“重症救治梯队人员要同时接受理论培训与ICU跟班实操，在ICU学习血流动力学、机械通气、CRRT、人工气道建立与管理、重症超声等技能，以便随时混编到团队中，达到应对ICU扩容的人力需求。”中南大学湘雅医院医务部主任黄耿文教授介绍。

　　每个层级的病房内，在每个患者的床头，都贴着一张标准化的重症救治指引单；每位住院医师手上，都有一份统一的查房Checklist表、重症早期预警识别筛查表、呼吸治疗记录单等等，精确到每一天需要监测哪些指标、出现什么情况需要哪些治疗，清晰地指引着各个层级病房医务人员进行同质化治疗。

　　刘先生感染新冠病毒并引发了心肌炎，经过3天治疗心脏情况稳定后，再进行2天俯卧位通气，很快就拔出气管插管，第二天转入普通病房。

　　“转入普通病房后，医护人员会根据指引单等，继续为患者延续标准化的治疗，我们在进行质控的时候也可以很清晰地看到患者影像学、肺部超声等的变化，及时指导治疗。”重症医学科李莉副主任医师介绍。

　　同心抗疫，筑起护卫人民健康的坚实堡垒

　　“我们向医院党委请战，随时听候调遣，奔赴抗疫最前线！”“哪里有需要，湘雅人就应该在哪里，我们责无旁贷应该战斗在最前沿！”……一封封请战书、一个个鲜红的手印，是全院党员职工奋力投身抗疫最前线的最真实写照。

　　“全院各党总支、党支部要发挥坚强的战斗堡垒作用，广大共产党员要发挥先锋模范作用，我们必须身先士卒、戮力同心，坚持人民至上、生命至上，形成强大的抗疫合力，全力保障危急重症患者救治，为护卫人民健康筑起坚实堡垒。”中南大学湘雅医院党委书记张欣表示。

　　“在大家奋战前线、同心抗疫的同时，医院给予了员工更多的温暖和关怀，让医务人员全身心地投入到医疗救治工作当中。”党委副书记、纪委书记吴希林介绍。

　　除慰问住院职工、发放慰问物资、增开高压氧治疗外，医院成立了由28人组成的心理关爱中心队伍，建立了职工心理援助系统和66000心理咨询热线，有效利用医院专家门诊，开辟员工关心关爱就诊专区，并联合药学部配备300份药包，为最前线、最辛苦的急诊科、感染病科、重症医学科等医务人员发放。

　　“我们按照‘两统筹两标准两畅通’的湘雅特色救治模式，全院一盘棋统筹人力与床位资源，严格落实重症病房、亚重症病房转入转出标准和新冠治疗规范化标准，全力保障急诊和重症绿色通道的畅通，充分发挥湘雅危急重症学科群的优势，扎实做好重症患者的救治工作。”中南大学湘雅医院院长雷光华表示。（王洁 严丽 罗闻 邓磊）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）